注射用帕瑞昔布鈉說明書

請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用。

【藥品名稱】通用名稱：注射用帕瑞昔布鈉

   英文名稱：Parecoxib Sodium for Injection

   漢語拼音：Zhusheyong Paruixibuna

【成    份】本品主要成份為帕瑞昔布鈉

   化學名稱：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽

   化學結構式：

分子式：C₁₉H₁₇N₂O₄SNa

   分子量：392.41

   輔  料：無水磷酸氫二鈉，磷酸（用于調節pH值）

【性    狀】本品為白色或類白色凍干塊狀物或粉末。

【適 應 癥】用于手術后疼痛的短期治療。在決定使用選擇性環氧化酶-2(COX-2)抑制劑前，應評估患者的整體風險。

【規    格】(1)20mg (2)40mg(按C₁₉H₁₈N₂O₄S計)

【用法用量】推薦劑量為40mg靜脈注射(IV)或肌內注射(IM)給藥，隨后視需要間隔6～12小時給予20mg或40mg，每天總劑量不超80mg。由于選擇性COX-2抑制劑的心血管事件發生風險隨著劑量及暴露時間增加而增加，因此，應盡可能使用最短療程及最低每日有效劑量。使用本品超過三天的臨床經驗有限。可直接進行快速靜脈推注，或通過已有靜脈通路給藥。肌內注射應選擇深部肌肉緩慢推注。由于本品與其它藥物在溶液中混合可出現沉淀，因此不論在溶解或是注射過程中，本品嚴禁與其它藥物混合。如帕瑞昔布與其它藥物使用同一條靜脈通路，帕瑞昔布溶液注射前后須采用相容溶液充分沖洗靜脈通路。

   與阿片類鎮痛藥聯合用藥：阿片類鎮痛藥可以與帕瑞昔布同時應用，本品使用劑量參見上文。在所有的臨床評估中，帕瑞昔布是固定間隔時間給藥，而阿片類藥物則是按需給藥。

   老年患者：通常，對于老年患者(≥65歲)不必進行劑量調整。但是，對于體重低于50kg的老年患者，本品的初始劑量應減至常規推薦劑量的一半且每日最高劑量應減至40mg。

   肝功能損傷：目前尚無嚴重肝功能損傷患者（Child-Pugh 評分：≥10）的臨床用藥經驗，因此禁止在此類患者中使用帕瑞昔布。通常，輕度肝功能損傷的患者(Child-Pugh 評分：5～6)不必進行劑量調整。中度肝功能損傷的患者(Child-Pugh 評分：7～9)應慎用本品，劑量應減至常規推薦劑量的一半且每日最高劑量降至40mg。

   腎功能損傷：對于重度腎功能損傷(肌酐清除率：<30ml/min)或有液體潴留傾向的患者，應選擇最低推薦劑量

      開始治療并密切監測腎功能。依據帕瑞昔布的藥代動力學，不必對輕度至中度腎功能損傷(肌酐清除率：

80ml/min)的患者進行劑量調整。

   兒童用藥：尚未確定18歲以下兒童使用帕瑞昔布的安全和療效。目前尚無可用數據。因此，不推薦在此類人群中使用帕瑞昔布。

   使用與處置(包括丟棄)指導說明 注射用帕瑞昔布鈉使用前必須重新配制。由于不含防腐劑。因此要求采用無菌技術進行配制。

   配制溶劑：可用于配制注射用帕瑞昔布鈉的溶劑包括：氯化鈉溶液9mg/ml(0.9%)；葡萄糖注射液50mg/ml(5%)；氯化鈉4.5mg/ml(0.45%)葡萄糖50mg/ml(5%)注射液。

   配制過程 采用無菌技術配制帕瑞昔布凍干粉(即帕瑞昔布)。去除啟扣蓋，暴露帕瑞昔布玻璃瓶橡膠瓶塞的中央部分。用無菌注射器及針頭吸取適用溶劑(20mg帕瑞昔布鈉用1ml溶劑配制，40mg帕瑞昔布鈉用2ml溶劑配制)，然后將針頭插進橡膠瓶塞中央向瓶內注入溶劑。輕輕旋轉瓶體使粉末完全溶解并在使用前仔細檢查配制成的溶液。將瓶內全部藥液抽出供單次給藥。配制后，藥液應為透明溶液。帕瑞昔布鈉溶液應在使用前進行目測，確定溶液是否有不溶性微?；虬l生變色。若觀察到溶液發生變色，出現絮狀物或不溶性微粒，則不得使用。配置后,帕瑞昔布鈉溶液應在24小時內使用，否則應廢棄。已經證實在25℃條件下，配制后藥液（不得冷藏或冷凍）的物理、化學穩定性最長可保持24小時。因此，24小時應被視為藥物配制后的最長有效期。然而，由于注射產品有微生物感染的重要風險，因此配制的溶液應立即使用,除非溶液的配制是在嚴格控制的、并經過驗證的無菌環境中進行。除非滿足上述條件，否則使用者必須在使用前控制其貯藏時間與條件。一般來說，在25℃條件下保存不應超過12小時。配制后的帕瑞昔布鈉溶液為等滲溶液。

   靜脈通路溶液的相容性 采用適用溶液配制后，帕瑞昔布鈉溶液只能以靜脈注射、肌肉注射、或加入下列液體的靜脈通路給藥：氯化鈉注射液9mg/ml(0.9%) 葡萄糖注射液50mg/ml(5%) 氯化鈉4.5mg/ml(0.45%)和葡萄糖        注射液 乳酸林格氏液 由于可以導致帕瑞昔布在溶液中沉淀，故不推薦向含50mg/ml(5%)葡萄糖的乳酸林格氏液或其它未列出溶液的靜脈通路中加入帕瑞昔布。配制后的藥液僅供單次使用。任何配制后未使用的醫藥產品或廢棄物品都應當按照當地要求予以處理。

   藥物的不相容性 除[使用與處置(包括丟棄)指導說明]所列藥物外，帕瑞昔布不得與其它任何藥物混合。本品不應與阿片類藥物混和于同一注射器內給藥。使用乳酸林格氏液或含50mg/ml(5%)葡萄糖的乳酸林格氏液配制，帕瑞昔布會在溶液中發生沉淀，故不推薦使用。不推薦使用注射用水，因為得到的溶液不等滲。帕瑞昔布鈉溶液不應注入任何其它藥物的靜脈通路。帕瑞昔布鈉溶液注射前后應用相容溶液充分沖洗靜脈通路。由于可以導致帕瑞昔布在溶液中沉淀，故不推薦向含50mg/ml(5%)葡萄糖的乳酸林格氏液或其他[使用與處置(包括丟棄)的指導]中未列出溶液的靜脈通路中加入帕瑞昔布。

【不良反應】安全特性總結 根據國外文獻報道，本品最常見不良反應為惡心。發生最嚴重不良反應的情況少見或罕見，包括心肌梗死和嚴重低血壓等心血管事件，以及過敏反應、血管性水腫和嚴重皮膚反應等超敏事件。冠狀動脈搭橋術后使用本品治療的患者，發生此類不良反應的風險較高，如心血管/栓塞事件（包括心肌梗死、卒中/短暫性腦缺血發作（TIA）、肺栓塞以及深靜脈栓塞）、術后深部組織感染以及胸骨傷口愈合并發癥。

   不良反應列表在28項安慰劑對照臨床研究中，5402名接受帕瑞昔布治療的患者中，曾報告出現以下不良反應。由于無法根據現有數據估計發生率，因此將上市后經驗中報告的不良反應列為“發生率未知”。在每個發生率類別中，不良反應均按MedDRA術語列出并按其嚴重程度降序排列。

 部分不良反應說明 依據上市后經驗，曾有使用伐地昔布發生中毒性表皮壞死松解癥的報告，不能排除使用帕瑞昔布發生該不良反應的可能。此外，以下罕見嚴重不良反應與使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）有關，并且不能排除使用帕瑞昔布發生這些不良反應的可能：支氣管痙攣和肝炎。

   報告可疑的不良反應 在藥品獲得上市批準后報告可疑不良反應非常重要，以便持續監測藥品效益與風險之間的平衡。醫務人員應報告任何可疑的不良反應。

【禁    忌】對注射用帕瑞昔布鈉活性成份或輔料中任何成份有過敏史的患者。有嚴重藥物過敏反應史，尤其是皮膚反應，如Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥，多形性紅斑等，或已知對磺胺類藥物超敏者。有應用非甾體抗炎藥后發生胃腸道出血或穿孔病史的患者。有活動性消化道潰瘍或胃腸道出血的患者。服用阿司匹林或NSAIDs(包括COX-2抑制劑)后出現支氣管痙攣、急性鼻炎、鼻息肉、血管神經性水腫、蕁麻疹以及其他過敏反應的患者。處于妊娠晚期或正在哺乳的患者。嚴重肝功能損傷(血清白蛋白<25g/l或Child-Pugh評分≥10)患者。炎癥性腸病患者。充血性心力衰竭(NYHAII-IV)患者。禁用于冠狀動脈搭橋手術(CABG)術后疼痛的治療。已確定的缺血性心臟疾病，外周動脈血管和/或腦血管疾病的患者。

【注意事項】本品已在口腔科、骨科、婦科(主要是子宮切除手術)以及冠狀動脈搭橋術中進行了研究。但在其它類型手術中的研究有限，如胃腸道或泌尿道手術（參見[臨床試驗]）。由于靜脈注射（IV）和肌內注射（IM）給藥以外的其他給藥方式（如關節內給藥、硬膜內給藥）的研究缺乏，因此不應使用其他給藥方式。

   由于較高劑量的帕瑞昔布、其它COX-2抑制劑以及NSAIDs可能增加不良反應發生率，對接受帕瑞昔布治療的患者在劑量增加后應進行評估，在劑量增加而療效并未隨之改善時，應考慮其它治療選擇。應用本品超過三天的臨床經驗有限（參見[臨床試驗]）。如果在治療過程中，患者發生下述任何器官的功能減退，應采取適當措施并考慮停用帕瑞昔布治療。由于單位劑量本品的鈉含量低于1mmol（23mg），因此基本上可視為“無鈉”。根據控制癥狀的需要，在最短治療時間內使用最低有效劑量，可以使不良反應降到最低。

   心血管 長期使用選擇性COX-2抑制劑可增加心血管系統及血栓相關不良事件的風險。尚未確定單劑量治療的風險程度以及導致風險增加的具體治療周期。針對多種COX-2選擇性或非選擇性NSAIDs藥物持續時間達3年的臨床試驗顯示，此類藥物可能引起嚴重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的風險增加，其風險可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2選擇性或非選擇性藥物，可能有相似的風險。有心血管疾病或心血管疾病危險因素的患者，其風險更大。即使既往沒有心血管癥狀，醫生和患者也應對此類事件的發生保持警惕。應告知患者嚴重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發生應采取的步驟。患者應該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征，而且當有任何上述癥狀或體征發生后應該馬上尋求醫生幫助。如果患者具有發生心血管事件的高危因素(如：高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙)，采用本品治療前應認真權衡利益風險。有高血壓和/或心力衰竭(如液體潴留和水腫)病史的患者應慎用。如果患者在接受帕瑞昔布治療期間，特定臨床癥狀惡化，應進行適當檢查，并考慮停止帕瑞昔布治療。除冠狀動脈搭橋術外，本品未在心血管血運重建術中進行過研究；其他手術的研究僅納入了ASA（美國麻醉協會）分級Ⅰ-Ⅲ級的患者。

   阿司匹林和其他NSAIDs 由于選擇性COX-2抑制劑缺少抗血小板作用，它不能替代阿司匹林用于預防心血管血栓栓塞類疾病。因此，治療期間不能中止抗血小板治療。與華法林或其它口服抗凝血藥同時使用時，應嚴密觀察。應避免將本品與其他非阿司匹林的NSAIDs合用。本品可能掩蓋發熱和其他炎癥癥狀。應用NSAIDs及本品的非臨床研究中均有軟組織感染加重的個案報道。術后患者接受本品治療時應密切觀察手術切口是否出現感染跡象。

   胃腸道 帕瑞昔布治療中曾有患者出現上消化道并發癥[穿孔、潰瘍以及出血(PUBs)]，其中有些導致嚴重結果。服用NSAIDs的患者可能引發胃腸道并發癥，應對以下患者進行密切關注：老年人，服用其它NSAIDs或阿司匹林、糖皮質激素、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的患者，飲酒的患者或有過胃腸道疾病病史(如潰瘍或胃腸道出血)的患者。當帕瑞昔布鈉與阿司匹林(包括低劑量)同時服用時，患者出現胃腸道不良事件的風險會進一步增加(胃腸道潰瘍或其它胃腸道并發癥)。在使用所有NSAIDs治療過程中的任何時候，都可能出現胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應，其風險可能是致命的。這些不良反應可能伴有或不伴有警示癥狀，也無論患者是否有胃腸道不良反應史或嚴重的胃腸事件病史。當患者服用該藥發生胃腸道出血或潰瘍時，應停藥。老年患者使用NSAIDs出現不良反應的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風險可能是致命的。

   皮膚反應 上市后臨床監測顯示，接受帕瑞昔布治療的患者有發生嚴重皮膚反應的報道，包括多形性紅斑，剝脫性皮炎，和Stevens-Johnson綜合征，其中有些是致命的。此外，上市后臨床監測顯示，接受伐地昔布(帕瑞昔布的活性代謝產物)的患者有出現中毒性表皮壞死松解癥的致死性報告，不能排除使用帕瑞昔布發生該不良反應的可能。患者在治療早期出現上述不良事件的風險最高，大部分患者在治療開始后第一個月出現上述反應。醫生應采取適當措施監測治療中的任何嚴重皮膚反應，如增加患者訪視。應告知患者如果出現任何突發的皮膚狀況，立即向醫生報告?；颊咭坏┏霈F皮疹，粘膜損傷，或其它超敏征兆，應停止帕瑞昔布治療。和其它藥物一樣，包括選擇性COX-2抑制劑在內的NSAIDs都可能引起嚴重皮膚反應。但與其它COX-2選擇性抑制劑相比，伐地昔布嚴重皮膚不良事件的報告比率更高。有磺胺類藥物過敏史的患者可能更易產生皮膚反應。但沒有磺胺類藥物過敏史的患者也可能產生嚴重皮膚反應。

    超敏反應 根據上市后經驗，使用伐地昔布或帕瑞昔布均可發生超敏反應(過敏反應和血管性水腫)。其中一些反應主要發生在有磺胺類藥物過敏史的患者中。一旦出現過敏跡象，應停止帕瑞昔布治療。在上市后的使用中有接受帕瑞昔布后短時間內發生嚴重低血壓的病例。其中的一些病例是在沒有過敏反應征兆的情況下發生的。醫生應該做好治療嚴重低血壓的準備。

    體液潴留、水腫、腎功能 和其他抑制前列腺素合成的藥物一樣，在使用帕瑞昔布的部分患者中曾觀察到體液潴留及水腫的發生。因此，帕瑞昔布應慎用于在心功能不全、已存在水腫或其他有體液潴留傾向或由于體液潴留而加重病情的情況下，包括正在接受利尿劑治療或其他存在低血容量風險的患者。如果這些患者臨床情況惡化，應采取適當措施，包括停用帕瑞昔布。上市后臨床監測稱，有接受帕瑞昔布治療的患者出現急性腎功能衰竭的報道。由于抑制前列腺素合成可能導致腎功能惡化以及體液潴留，因此本品用于腎功能損傷、高血壓、心臟功能不全、肝功能損傷，以及其它具有體液潴留傾向的患者時，應予以密切觀察。脫水的患者開始使用本品治療時，應予以密切注意。建議先為此類患者補充足夠的水分，再采用本品治療。

   高血壓 和所有NSAIDs一樣，帕瑞昔布可導致新發高血壓或加重已有的高血壓，其中的任何一種都可以導致心血管事件的發生率增加。服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用NSAIDs時，可能會影響這些藥物的療效。高血壓患者應慎用帕瑞昔布。在開始使用帕瑞昔布治療和整個治療過程中應密切監測血壓。如果血壓明顯升高，應考慮替代治療。

   肝功能損害 中度肝功能損傷(Child-Pugh評分：7～9)的患者接受本品治療時應予以密切注意。若患者在接受本品治療后出現頭暈、眩暈或嗜睡等癥狀，則應停止駕駛車輛或操縱機器。

   與口服抗凝血劑合用 NSAIDs與口服抗凝血劑合用會增加出血的風險?？诜鼓獎┌ㄈA法林/香豆素類及新型口服抗凝血劑（例如阿哌沙班、達比加群和利伐沙班）。（參見[藥物相互作用]）。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠 妊娠晚期使用帕瑞昔布，懷疑有可能引起嚴重出生缺陷。與其它抑制前列腺素的藥物一樣，帕瑞昔布可導致胎兒動脈導管提前閉合或孕婦子宮收縮無力。妊娠中期或晚期使用NSAIDs可能引起胎兒腎功能不全，這可能會導致羊水量減少，嚴重時可導致羊水過少。此影響可能發生于治療開始后不久，且通常可逆轉。對使用NSAIDs的孕婦，應密切監測羊水量。本品禁用于妊娠晚期參見[禁忌]）。與其它抑制COX-2的藥物一樣，不推薦有受孕計劃的婦女使用帕瑞昔布。妊娠或分娩期婦女應用帕瑞昔布的研究數據不充足。然而，抑制前列腺素的合成可能對妊娠產生不良影響。流行病學研究顯示，妊娠早期應用前列腺素合成酶抑制劑可能會增加自然流產的機會。在動物中應用前列腺素合成酶抑制劑（包括帕瑞昔布），會增加受精卵著床前后丟失以及胚胎-胎仔死亡的發生。除非必要，否則在妊娠早期和中期不應使用本品。給予雌性大鼠毒性作用劑量的研究和給予兔最大可評估劑量的研究均顯示受精卵著床后丟失，未顯示胚胎毒性。這與其他前列腺素合成酶抑制劑已有的研究一致。

   哺乳 帕瑞昔布及其活性代謝物經哺乳期大鼠的乳汁分泌。給予剖腹產后哺乳期婦女單劑量帕瑞昔布，有相對少量帕瑞昔布及其活性代謝物（伐地昔布）經乳汁分泌，乳汁中相對低的劑量暴露給嬰兒（約為母體體重-調整劑量的1%）。正在哺乳的婦女不得使用本品。由于帕瑞昔布對哺乳中嬰兒的潛在風險，應根據藥物對母親的重要性而決定是否停止哺乳或停止藥物應用。

   生育 和其它已知的抑制環氧化酶/前列腺素合成的藥物一樣，對有受孕計劃的婦女不推薦使用本品。根據NSAIDs的作用機制，應用NSAIDs可能會延遲或抑制排卵，由此在部分女性中會出現可逆性的不孕。對于受孕困難或查找不孕原因的女性，應考慮停用NSAIDs，包括帕瑞昔布。

【兒童用藥】尚未確定18歲以下兒童使用帕瑞昔布的安全性和療效。目前尚無可用數據。因此，不推薦在此類患者中使用帕瑞昔布。

【老年用藥】老年患者(≥65歲)應用本品一般不需進行劑量調整。對于體重低于50kg的老年患者，初始劑量應減至常規推薦劑量的一半且每日最高劑量應減至40mg。

【藥物相互作用】藥效學相互作用 正在接受華法林或其它抗凝血藥物治療的患者使用本品，將增加發生出血并發癥的風險，尤其在治療開始后數天內。應密切監測同時服用抗凝血藥物患者的凝血酶原時間國際標準化比(INR)，特別是在開始使用帕瑞昔布或對帕瑞昔布進行劑量調整后數日內。本品對阿司匹林抑制血小板聚集的作用或出血時間沒有影響。本品可以與低劑量(≤325mg)阿司匹林合用。臨床研究提示，與其它NSAIDs一樣，帕瑞昔布和低劑量阿司匹林合用將增加發生消化道潰瘍或其它消化道并發癥的風險。與單獨使用肝素相比，帕瑞昔布與肝素合用不影響肝素的藥效學特性(活化部分凝血活酶時間)。前列腺素受到NSAIDs（包括COX-2抑制劑）抑制可能會降低血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、β受體阻滯劑和利尿劑的作用。在同時使用帕瑞昔布與ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、β受體阻滯劑及利尿劑的患者中應考慮這種藥物相互作用。老年人、容量不足者（包括利尿劑治療者）或腎功能受損者，合用非甾體抗炎藥（包括選擇性COX-2抑制劑）與ACE抑制劑或血管緊張素II拮抗劑時可能導致腎臟功能進一步惡化，包括可能出現急性腎功能衰竭。這些影響通常是可逆的。因此，合用這些藥物時應慎重?；颊邞a充足夠的水分，聯合用藥開始時及此后應定期對監測腎功能的必要性進行評估。由于NSAID對腎臟前列腺素的作用，NSAIDs與環孢霉素或他克莫司合用可以增強環孢霉素或他克莫司的腎毒性。若帕瑞昔布與此類藥物合用時，應監測腎功能。本品可以和阿片類止痛藥合用。在臨床研究中，當與帕瑞昔布聯合用藥時，可以顯著減少按需給藥的阿片類藥物的每日需求量。

   其他藥物對帕瑞昔布(或其活性代謝物伐地昔布)藥代動力學的作用 帕瑞昔布可快速水解為活性代謝物伐地昔布。臨床研究證實，伐地昔布的代謝主要由細胞色素P450(CYP)3A4及2C9同工酶介導完成。與氟康唑(主要是CYP2C9抑制劑)合用時，伐地昔布的血漿暴露水平升高(AUC上升62%，Cmax上升19%)。正在接受氟康唑治療的患者合并使用帕瑞昔布，應降低帕瑞昔布劑量。與酮康唑(主要是CYP3A4抑制劑)合用時，伐地昔布的血漿暴露水平升高(AUC上升38%，Cmax上升24%)。但接受酮康唑治療的患者合用帕瑞昔布，無需調整帕瑞昔布劑量。尚未對酶的誘導作用進行研究。當與酶誘導劑(如利福平、苯妥英、卡馬西平或地塞米松等)合用時，可加速伐地昔布的代謝過程。

   帕瑞昔布(或其活性代謝產物伐地昔布)對其他藥物藥代動力學的作用 使用伐地昔布治療(每次40mg，一日兩次，共計7天)可導致右美沙芬(CYP2D6底物)血漿濃度升高3倍。當帕瑞昔布與主要經CYP2D6代謝并治療劑量窗狹窄的藥物(如氟卡尼、普羅帕酮及美托洛爾)合用時應密切監測。伐地昔布治療(每次40mg，一日兩次，共計7天)引起奧美拉唑(CYP2C19底物)(每次40mg，一日一次)血漿暴露水平升高46%，但伐地昔布的血漿暴露水平不受影響。上述結果提示，盡管伐地昔布不經CYP2C19酶代謝，但它仍可能是該酶的抑制劑。因此，當本品與已知的CYP2C19底物(例如：苯妥英、地西泮或丙咪嗪)合用時應予密切注意。在兩項藥代動力學藥物相互作用研究中，每周甲氨蝶呤劑量穩定（5-20mg/周，單次口服或肌注）的類風濕性關節炎患者，口服伐地昔布(每次10mg，一日兩次或每次40mg，一日兩次)對穩態時甲氨蝶呤的血漿濃度影響較小或無影響。然而，由于使用NSAID可能會導致血漿甲氨蝶呤水平升高，因此當甲氨蝶呤與NSAIDs合用時應謹慎。當帕瑞昔布與甲氨蝶呤合用時，仍應對甲氨蝶呤相關的毒性反應進行充分監測。伐地昔布與鋰劑合用可導致鋰血清清除率及腎臟清除率明顯下降(分別為25%，30%)，同時，鋰的血清暴露水平較單獨使用鋰劑時升高34%。正在接受鋰劑治療的患者，在開始帕瑞昔布治療或者調整帕瑞昔布劑量時，應嚴密監測其血清中的鋰濃度。當伐地昔布與格列本脲(CYP3A4底物)合用時，前者不影響格列本脲的藥代動力學(暴露水平)及藥效學(血糖及胰島素水平)特性。

   注射型麻醉劑：帕瑞昔布鈉40mg與丙泊酚(CYP2C9底物)或咪達唑侖(CYP3A4底物)同時靜注，帕瑞昔布不影響靜注的丙泊酚或咪達唑侖的藥代動力學(代謝與暴露水平)及藥效學(腦電圖、精神運動性測試以及對鎮靜狀態的喚醒)特性。此外，當伐地昔布與咪達唑侖合并用藥時，前者對口服咪達唑侖肝臟內以及小腸內由CYP3A4介導的代謝過程沒有臨床顯著影響。靜注帕瑞昔布鈉40mg對靜注芬太尼或阿芬太尼(CYP3A4底物)的藥代動力學沒有顯著影響。

   吸入型麻醉劑：尚未正式進行藥物相互作用研究。帕瑞昔布鈉于術前給藥，在同時使用帕瑞昔布和吸入型麻醉劑(一氧化氮和異氟烷)的患者中沒有發現兩類藥物在藥效學方面有相互作用。

【藥物過量】帕瑞昔布過量應用的不良事件報道與帕瑞昔布推薦劑量下所報道的不良事件存在相關性。一旦發生藥物過量，應予對癥處理以及支持治療。血液透析無法從體內清除伐地昔布。由于伐地昔布的高血漿蛋白結合率，利尿與堿化尿液的方法也無助于藥物排出。

【臨床試驗】帕瑞昔布已在多種大型和小型手術中使用。根據國外文獻報道，本品的療效已經在口腔科、婦科(子宮切除術)、骨科(膝關節與髖關節置換)術后以及冠狀動脈搭橋術后的止痛治療中得到確認。單次靜注或肌注帕瑞昔布40mg后，7～13分鐘時出現可感知的止痛作用，23～39分鐘時產生具有臨床意義的止痛作用，并于2小時內達到最大效果。帕瑞昔布40mg的止痛作用與肌注酮咯酸60mg或靜注30mg的作用相仿。單次給藥后，本品止痛時間的長短與給藥劑量及疼痛模型有關，范圍在6～12小時甚至更長。使用帕瑞昔布超過三天：大多數試驗設計為帕瑞昔布給藥不超過3天。有3項隨機、安慰劑對照試驗方案允許帕瑞昔布治療時間超過3天，對這些數據進行了匯總和分析。676例患者的匯總分析中，318例接受安慰劑，358例接受帕瑞昔布治療。在接受帕瑞昔布治療的患者中，317例治療時間4天，32例治療時間5天，而僅有8例治療時間6天，1例治療時間7天或更長時間。在接受安慰劑的患者中，270例使用時間4天，43例使用時間5天，而僅有3例使用時間6天，2例使用時間7天或更長時間。兩組具有相似的人口統計學數據。帕瑞昔布和安慰劑的治療時間平均值（標準差）分別為4.1（0.4 ）天和4.2 (0.5)天，范圍分別為4～7天和4～9天。接受帕瑞昔布治療4～7天（中位時間4天）的患者，在治療第3天后的不良事件發生率較低，與安慰劑組相似。

   對阿片類藥物用量的降低作用：在一項安慰劑對照、骨科及普外科手術的研究(n=1050)中，患者接受起始劑量40mg、隨后20mg，一日兩次，至少72h治療，并接受包括患者自控阿片類藥物作為輔助治療的標準化處理。使用本品治療的患者在第2天和第3天時阿片類藥物用量分別減少了7.2mg和2.8mg(分別減少了37%和28%)。阿片類藥物用量減少的同時，患者自發報告阿片類相關癥狀不適有了顯著減少。和單獨應用阿片類藥物相比，聯合應用帕瑞昔布可獲得更多的疼痛緩解。其他手術模型的研究也可觀察到類似的結果。當與阿片類藥物聯合應用時，沒有數據顯示應用帕瑞昔布組總體不良事件發生率低于安慰劑組。

   有關胃腸道的臨床研究：在為期7天的短期臨床研究中，在使用本品的青年與老年(≥65歲)健康受試者中，內窺鏡下胃及十二指腸潰瘍和粘膜糜爛的發生率為5%～21%。發生率高于安慰劑組(5%～12%)，然而顯著低于NSAIDs組(66%～90%)。

   冠狀動脈搭橋術后安全性研究：除常規不良事件報告外，還進行了兩次安慰劑對照的安全性研究，對由獨立專家委員會預先指定事件類別進行分析。在研究過程中，受試者首先接受為期至少3天的帕瑞昔布治療，然后口服伐地昔布，總治療期為10-14天。所有受試者在治療期間均接受標準止痛護理。受試者在隨機分組前及兩項研究過程中均服用低劑量阿司匹林。第一項冠狀動脈搭橋手術研究是為期14天的雙盲安慰劑對照研究。受試者首先靜脈注射帕瑞昔布鈉(40mg，一日兩次)至少3天，隨后接受伐地昔布(40mg，一日兩次，帕瑞昔布鈉/伐地昔布組，n=311)或安慰劑/安慰劑(n=151)。對9項預先指定的不良事件類別(包括心血管血栓栓塞事件、心包炎、充血性心力衰竭的發生或惡化、腎功能衰竭/功能損傷、上消化道潰瘍、非胃腸道大出血、感染、非感染性肺部并發癥及死亡)進行評估。靜注給藥期間和全部研究過程中，帕瑞昔布/伐地昔布組心血管/血栓栓塞事件(包括心肌梗死、心肌缺血、腦血管意外、深度靜脈栓塞以及肺栓塞)的發生率均明顯高于安慰劑/安慰劑治療組(靜注給藥期間分別為2.2%和0.0%；全部研究期間分別為4.8%和1.3%)。帕瑞昔布/伐地昔布組手術傷口并發癥(主要是胸骨傷口)發生率增高。第二項冠狀動脈搭橋手術研究，對四類預先指定不良事件(包括心血管/血栓栓塞、腎功能異常/腎功能衰竭、上消化道潰瘍/出血、手術傷口并發癥)進行評估。病人在冠狀動脈搭橋術后24小時內被隨機分組：帕瑞昔布/伐地昔布組(帕瑞昔布靜注起始劑量40mg，隨后靜注帕瑞昔布20mg，每日2次，至少3天，接著口服伐地昔布20mg ，每日2次，維持治療10天)(n=544)；安慰劑/伐地昔布組(靜注安慰劑，隨后口服伐地昔布)(n=544)；或者安慰劑/安慰劑組(靜注安慰劑，隨后口服安慰劑)(n=548)。評估結果表明：帕瑞昔布/伐地昔布治療組(2.0%)心血管/血管栓塞類事件的發生率明顯高于安慰劑/安慰劑組 (0.5%) (P=0.033)。安慰劑/伐地昔布治療組心血管血栓栓塞事件的發生率高于安慰劑/安慰劑組，但不具有顯著統計學差異。安慰劑/伐地昔布治療組共發生6例心血管血栓栓塞事件，其中3例發生在安慰劑治療期間。這些患者沒有接受伐地昔布治療。在所有三組治療組中，預先指定事件發生率最高的是手術傷口并發癥，包括深部手術感染及胸骨傷口愈合事件。治療組和安慰劑組在其它事件類別(腎功能異常/腎功能衰竭，上胃腸道潰瘍并發癥或手術傷口并發癥)的發生率上沒有顯著性差異。

   常規手術：大規模骨科/普外科手術研究中(n=1050)，患者接受靜注帕瑞昔布治療，起始劑量為40mg，隨后靜注20mg，每日2次，至少3天，再口服伐地昔布20mg，每日2次，維持治療10天(n=525)，或者先靜注安慰劑，隨后口服安慰劑(n=525)。兩組在所有安全性資料方面沒有顯著性差異，其中包括上述第二次冠狀動脈搭橋術研究中的四項預先指定的事件類別。

   有關血小板的臨床研究：在一系列小型、多次給藥的臨床研究中，給予青年與老年健康受試者帕瑞昔布20mg或40mg，一天兩次。與安慰劑組相比，帕瑞昔布對血小板聚集或出血沒有影響。在青年受試者中，帕瑞昔布(一次40mg，一天兩次)對阿司匹林介導的血小板功能抑制沒有臨床顯著影響。

  【藥理毒理】藥理作用 帕瑞昔布是伐地昔布的前體藥物。伐地昔布在臨床劑量范圍是選擇性COX-2抑制劑。

   毒理研究

   遺傳毒性 帕瑞昔布Ames試驗、CHO/HGPRT哺乳動物細胞基因突變試驗、大鼠體內骨髓微核試驗結果為陰性；CHO細胞染色體畸變試驗中，帕瑞昔布在有或無S9(大鼠肝臟微粒體）條件下作用4小時結果為陽性，在無S9條件下作用24小時結果為陰性。

   生殖毒性 妊娠兔給予帕瑞昔布，在不引起母體毒性的劑量時可見著床后丟失、吸收胎以及胎仔體重增長遲滯。帕瑞昔布對雄性或雌性大鼠生育力未見影響。尚未評價帕瑞昔布對妊娠晚期或圍產期的影響。哺乳期大鼠單次靜脈注射給予帕瑞昔布，乳汁中的帕瑞昔布、伐地昔布以及伐地昔布活性代謝物的濃度與母體血漿濃度相似。

   致癌性 尚未評價帕瑞昔布的致癌性。

  【藥代動力學】帕瑞昔布在靜注或肌注后經肝臟酶水解，迅速轉化為有藥理學活性的物質——伐地昔布。

   吸收 本品單次給藥后，在臨床劑量范圍內，以血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)以及峰濃度(Cmax)兩項指標代表的伐地昔布的暴露水平近似線性表達。帕瑞昔布一天給藥兩次，靜注劑量不超過50mg及肌注劑量不超過20mg的情況下，其AUC與Cmax之間呈現線性關系。帕瑞昔布一天給藥兩次，在4天內可達到伐地昔布的穩態血藥濃度。帕瑞昔布單次靜注或肌注20mg，伐地昔布分別于注射后約30分鐘或1小時達到峰濃度。靜脈給藥或肌內注射給藥，伐地昔布的暴露水平(AUC及Cmax)基本相同。靜注或肌注后，帕瑞昔布的暴露水平基本相同(AUC)；但肌注后的帕瑞昔布平均Cmax低于靜注后的平均Cmax，這可能與肌注后藥物在血管外吸收較慢有關。由于靜注或肌注帕瑞昔布后伐地昔布的峰濃度基本一致，因此上述差別并無重要臨床意義。

   分布 靜注后，伐地昔布的分布容積約為55升。血漿蛋白結合率在最高推薦劑量(80mg/天)時達到98%。伐地昔布

(而非帕瑞昔布)可廣泛分布于紅細胞內。

   代謝 帕瑞昔布在體內快速并幾乎完全地轉化為伐地昔布和丙酸，血漿半衰期約為22分鐘。伐地昔布的消除在肝臟內通過多種途徑廣泛進行，包括細胞色素P450(CYP)3A4與CYP2C9同工酶代謝以及磺胺葡萄糖醛酸化(約20%)。已在人體血漿中確認伐地昔布的一種羥化代謝物(經CYP途徑代謝)也具有抑制COX-2作用，它的體內濃度相當于伐地昔布濃度的約10%。由于這種代謝物的濃度較低，因此給予治療劑量帕瑞昔布后，并不期望這種代謝物發揮重要的臨床作用。

   消除 伐地昔布主要在肝臟內消除，少于5%的伐地昔布通過尿液以原型形式排泄。尿液中未檢測到帕瑞昔布的原型物質，糞便中僅檢測到痕量原型物質。給藥后，約70%的藥物以非活性代謝物形式經尿排泄。伐地昔布的血漿清除率(CLp)約為6L/小時。靜注或肌注帕瑞昔布鈉后，伐地昔布的消除半衰期(t1/2)約為8小時。

   老年人：在藥代動力學與臨床治療研究中，335例老年患者(65～96歲)接受本品治療。在健康老年受試者中，由于伐地昔布口服表觀清除率降低，導致伐地昔布血漿暴露水平較健康年輕受試者升高約40%。校正體重后，老年女性受試者的伐地昔布穩態血藥濃度較老年男性高16%。

   腎功能損傷：不同程度腎功能損傷的患者靜注帕瑞昔布20mg后，帕瑞昔布均從血漿中快速清除。由于腎臟消除不是伐地昔布主要的消除途徑，即使在嚴重腎功能損傷或依賴透析的患者中也未發現伐地昔布清除率的改變。

   肝功能損傷：中度肝功能損傷并不引起帕瑞昔布-伐地昔布轉換速率或轉換程度的降低。對于中度肝功能損傷的患者(Child-Pugh 評分：7～9)，由于伐地昔布的暴露水平可升高至正常范圍的兩倍以上(+130%)，故帕瑞昔布的初始劑量應減至常規推薦量的二分之一，且每日最高劑量降至40mg。目前尚未對嚴重肝功能損傷患者的用藥狀況進行研究，因此不推薦這類患者使用帕瑞昔布。

【貯    藏】密閉保存。配制后的藥液僅供單次使用，不得冷凍或冷藏。

【包    裝】中硼硅玻璃管制注射劑瓶，冷凍干燥注射用無菌粉末用溴化丁基橡膠塞。

            包裝規格：1瓶/盒、2瓶/盒、5瓶/盒、10瓶/盒。

【有 效 期】12個月

【執行標準】YBH02872019

【批準文號】(1)20mg:國藥準字H20193380 (2)40mg:國藥準字H20193381

【生產企業】

   企業名稱：山東羅欣藥業集團股份有限公司

   生產地址：山東省臨沂高新技術產業開發區羅七路

   郵政編碼：276017

   電話號碼：0539-8257899  8481991               傳真號碼：0539-8481990

   售后服務：0539-8242699                        網    址：m.ra59.cc

【適應癥】用于手術后疼痛的短期治療。在決定使用選擇性環氧化酶-2(COX-2)抑制劑前，應評估患者的整體風險。

【用法用量】推薦劑量為40mg靜脈注射(IV)或肌內注射(IM)給藥，隨后視需要間隔6～12小時給予20mg或40mg，每天總劑量不超80mg。由于選擇性COX-2抑制劑的心血管事件發生風險隨著劑量及暴露時間增加而增加，因此，應盡可能使用最短療程及最低每日有效劑量。使用本品超過三天的臨床經驗有限?？芍苯舆M行快速靜脈推注，或通過已有靜脈通路給藥。肌內注射應選擇深部肌肉緩慢推注。由于本品與其它藥物在溶液中混合可出現沉淀，因此不論在溶解或是注射過程中，本品嚴禁與其它藥物混合。如帕瑞昔布與其它藥物使用同一條靜脈通路，帕瑞昔布溶液注射前后須采用相容溶液充分沖洗靜脈通路。

   與阿片類鎮痛藥聯合用藥：阿片類鎮痛藥可以與帕瑞昔布同時應用，本品使用劑量參見上文。在所有的臨床評估中，帕瑞昔布是固定間隔時間給藥，而阿片類藥物則是按需給藥。

   老年患者：通常，對于老年患者(≥65歲)不必進行劑量調整。但是，對于體重低于50kg的老年患者，本品的初始劑量應減至常規推薦劑量的一半且每日最高劑量應減至40mg。

   肝功能損傷：目前尚無嚴重肝功能損傷患者（Child-Pugh 評分：≥10）的臨床用藥經驗，因此禁止在此類患者中使用帕瑞昔布。通常，輕度肝功能損傷的患者(Child-Pugh 評分：5～6)不必進行劑量調整。中度肝功能損傷的患者(Child-Pugh 評分：7～9)應慎用本品，劑量應減至常規推薦劑量的一半且每日最高劑量降至40mg。

   腎功能損傷：對于重度腎功能損傷(肌酐清除率：<30ml/min)或有液體潴留傾向的患者，應選擇最低推薦劑量（20mg）開始治療并密切監測腎功能。依據帕瑞昔布的藥代動力學，不必對輕度至中度腎功能損傷(肌酐清除率：30~80ml/min)的患者進行劑量調整。

   兒童用藥：尚未確定18歲以下兒童使用帕瑞昔布的安全和療效。目前尚無可用數據。因此，不推薦在此類人群中使用帕瑞昔布。

   使用與處置(包括丟棄)指導說明 注射用帕瑞昔布鈉使用前必須重新配制。由于不含防腐劑。因此要求采用無菌技術進行配制。

   配制溶劑：可用于配制注射用帕瑞昔布鈉的溶劑包括：氯化鈉溶液9mg/ml(0.9%)；葡萄糖注射液50mg/ml(5%)；氯化鈉4.5mg/ml(0.45%)葡萄糖50mg/ml(5%)注射液。

   配制過程 采用無菌技術配制帕瑞昔布凍干粉(即帕瑞昔布)。去除啟扣蓋，暴露帕瑞昔布玻璃瓶橡膠瓶塞的中央部分。用無菌注射器及針頭吸取適用溶劑(20mg帕瑞昔布鈉用1ml溶劑配制，40mg帕瑞昔布鈉用2ml溶劑配制)，然后將針頭插進橡膠瓶塞中央向瓶內注入溶劑。輕輕旋轉瓶體使粉末完全溶解并在使用前仔細檢查配制成的溶液。將瓶內全部藥液抽出供單次給藥。配制后，藥液應為透明溶液。帕瑞昔布鈉溶液應在使用前進行目測，確定溶液是否有不溶性微?；虬l生變色。若觀察到溶液發生變色，出現絮狀物或不溶性微粒，則不得使用。配置后,帕瑞昔布鈉溶液應在24小時內使用，否則應廢棄。已經證實在25℃條件下，配制后藥液（不得冷藏或冷凍）的物理、化學穩定性最長可保持24小時。因此，24小時應被視為藥物配制后的最長有效期。然而，由于注射產品有微生物感染的重要風險，因此配制的溶液應立即使用,除非溶液的配制是在嚴格控制的、并經過驗證的無菌環境中進行。除非滿足上述條件，否則使用者必須在使用前控制其貯藏時間與條件。一般來說，在25℃條件下保存不應超過12小時。配制后的帕瑞昔布鈉溶液為等滲溶液。

   靜脈通路溶液的相容性 采用適用溶液配制后，帕瑞昔布鈉溶液只能以靜脈注射、肌肉注射、或加入下列液體的靜脈通路給藥：氯化鈉注射液9mg/ml(0.9%) 葡萄糖注射液50mg/ml(5%) 氯化鈉4.5mg/ml(0.45%)和葡萄糖50mg/ml(5%) 注射液 乳酸林格氏液 由于可以導致帕瑞昔布在溶液中沉淀，故不推薦向含50mg/ml(5%)葡萄糖的乳酸林格氏液或其它未列出溶液的靜脈通路中加入帕瑞昔布。配制后的藥液僅供單次使用。任何配制后未使用的醫藥產品或廢棄物品都應當按照當地要求予以處理。

   藥物的不相容性 除[使用與處置(包括丟棄)指導說明]所列藥物外，帕瑞昔布不得與其它任何藥物混合。本品不應與阿片類藥物混和于同一注射器內給藥。使用乳酸林格氏液或含50mg/ml(5%)葡萄糖的乳酸林格氏液配制，帕瑞昔布會在溶液中發生沉淀，故不推薦使用。不推薦使用注射用水，因為得到的溶液不等滲。帕瑞昔布鈉溶液不應注入任何其它藥物的靜脈通路。帕瑞昔布鈉溶液注射前后應用相容溶液充分沖洗靜脈通路。由于可以導致帕瑞昔布在溶液中沉淀，故不推薦向含50mg/ml(5%)葡萄糖的乳酸林格氏液或其他[使用與處置(包括丟棄)的指導]中未列出溶液的靜脈通路中加入帕瑞昔布。